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Novedades en dermatología a seguir en 2014

Brimonidina tópica para el tratamiento del eritema facial persistente de la rosácea

Las alternativas farmacológicas para el tratamiento del eritema facial persistente de la rosácea son limitadas. En agosto de 2013, la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. ha aprobado el uso de brimonidina 0,33 % gel, un agonista alfa-2 adrenérgico vasoconstrictor, para el tratamiento del eritema facial persistente -no transitorio- de la rosácea en los adultos. Se dispone de dos ensayos clínicos que han demostrado la superioridad de gel de brimonidina sobre placebo, siendo la brimonidina tópica una alternativa al tratamiento con láser y luz pulsada intensa. Se espera que el gel de brimonidina este comercialmente disponible en España a lo largo de 2014.

Sin embargo, hay que saber, que la brimonidina es un agonista adrenérgico, es decir, con efectos similares a la adrenalina, hasta ahora utilizado para tratar la hipertesión ocular que genera el glaucoma. Su uso aunque sea en forma de colirió o preparados tópicos deberá ser seguido estrechamente en pacientes con enfermedades cardiovasculares.


Inmunoterapia alergeno-específica en el tratamiento de la dermatitis atópica.

La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria de la piel que cursa con prurito, de predisposición genética y que está asociada con frecuencia, aunque no necesariamente, con  a un aumento de IgE frente a alergenos ambientales, habitualmente pólenes, ácaros y hongos.

La eficacia de la inmunoterapia alergeno-específica (IAE) en el tratamiento de la dermatitis atópica es controvertida. Un meta-análisis de ocho ensayos aleatorios, incluyendo cerca de 400 pacientes, que compararon la IAE -en su mayoría con los alérgenos de ácaros del polvo de la casa- con placebo, evidenciaron una mejor respuesta de los pacientes en el grupo tratado con IAE, que aquellos en el grupo del placebo. Sin embargo, debido a la gran heterogeneidad de los estudios incluidos en este meta -análisis, no está claro qué pacientes pueden beneficiarse de esta forma de tratamiento.

La IAE puede ser una opción para los pacientes con sensibilización demostrada a los ácaros del polvo (por ejemplo, prueba específica de alérgeno positivo; exacerbación tras la exposición natural al alérgeno) y eccema severo que no se controla con los tratamientos habituales.


Vismodegib para el tratamiento carcinoma basocelular (CBC) avanzado

Vismodegib, un agente que bloquea la vía de señalización Hedgehog, ha sido aprobado condicionalmente por la FDA y la Agencia Europea del Medicamento (AEM) para el tratamiento de cánceres de células basales avanzados que no son subsidiarios de tratamiento con radioterapia o cirugía.

La vía de señalización Hedgehog desempeña una importante función reguladora del crecimiento en los primeros años de vida, pero pierde actividad en los adultos. Sin embargo su anómala activación puede ocasionar tumores como ocurre en el carcinoma  basocelular, constituyéndose así en una diana para tratamientos contra estos tumores.

La aprobación inicial de ambos organismos se basa en los resultados del estudio ERIVANCE. Se trata de un estudio fase II, internacional, multicéntrico, abierto, con un solo brazo y dos cohortes, para el cual se reclutaron 104 pacientes con CBC avanzado (33 con CBC metastático y 71 con CBC localmente avanzado). Los pacientes con CBC localmente avanzados eran aquellos que presentaban lesiones inoperables o corrían riesgo de que la cirugía implicara una deformidad o morbilidad importante. Aquellos con CBC metastásico eran los que presentaban ganglios afectados o metástasis a distancia. Para estos pacientes la radioterapia no está indicada o es inapropiada. Todos los pacientes recibieron 150 mg de Vismodegib (administración oral) una vez al día hasta progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento por toxicidad. Los datos de eficacia muestran que su uso se asocia a altas tasas de respuesta global, entendida ésta como una reducción significativa (más de un 30%) del tamaño del tumor o por la curación de las lesiones visibles en la piel tanto en pacientes con enfermedad localmente avanzada como en aquellos con metástasis.

En la actualidad se lleva a cabo el estudio internacional STEVIE para confirmar la seguridad y eficacia del tratamiento con Vismodegib, habiéndose presentado datos de seguridad de 300 pacientes; de ellos 278 con enfermedad localmente avanzada y 22 metastásicos. Respecto a la seguridad, tal como han mostrado investigaciones previas, el trabajo concluye que esta terapia es segura y que la toxicidad fue moderada siendo lo más frecuente la aparición de espasmos musculares, pérdida de pelo, y alteración en el sentido del gusto. También se incluye un análisis preliminar de respuesta: se estudiaron 251 casos y el 17,5% tuvo una respuesta completa y un 39,8% consiguió una respuesta parcial. Por otra parte, un 39% experimentó una estabilización de la enfermedad y un 2,8% no mostró progresión, es decir que la gran mayoría de pacientes tuvo la enfermedad bajo control.


Nuevas "dianas terapéuticas" en el melanoma.

El melanoma metastásico es, por lo general, un tumor incurable, confiriendo la presencia de metástasis un mal pronóstico, con una supervivencia esperable a los 5 años menor del 5 %, siendo la finalidad del tratamiento paliativa. Los tratamientos utilizados incluyen los tratamientos contra las llamadas «nuevas dianas terapéuticas»

Se denominan "dianas terapéuticas" a moléculas, generalmente proteínas, cuya expresión o sobreexpresión confiere a la célula tumoral el fenotipo que define las neoplasias, es decir, capacidad de crecimiento ilimitado, invasión y metástasis. Consideraremos que una de estas moléculas puede ser una diana terapéutica si somos capaces de diseñar fármacos que actúen sobre ella de forma específica, en general inhibiendo su función e impidiendo, por tanto, una o varias de las características celulares de malignidad.

En la actualidad, en el tratamiento del melanoma diseminado se recomienda sistemáticamente en el tejido tumoral el estudio de las «dianas terapéuticas», como por ejemplo la mutación V600E del gen BRAF.  Si hay mutación del gen BRAF, existen fármacos orales, inhibidores de tirosin-kinasa, como vemurafenib, que bloquean dicha proteína, inactivándola, con lo que se suspenden las señales de proliferación celular y se inhibe la apoptosis. El tratamiento con vemurafenib, produce un incremento del tiempo de supervicencia de 6,9 meses frente a 1,9 meses con Dacarbazina, con una supervivencia global de 13,6 meses, y con una tasa de respuestas de un 57%.

Además en la actualidad, existe otro inhibidor del gen BRAF llamado dabrafenib con el que se están obteniendo resultados similares en las tasas de respuestas. En esta misma población, BRAF mutada, un inhibidor del gem MEK, llamado trametinib también ha demostrado aumento de supervivencia. Ademas, en los melanomas que carecen de una mutación BRAF o MEK debe descartarse una mutación en el gen c-KIT. Resultados iniciales indican que los melanomas con mutaciones en el gen c-KIT pueden ser sensibles a un inhibidor c-KIT, como por ejemplo, imatinib, siendo una opción importante para estos  pacientes.

El tratamiento que hasta la aparición de estos fármacos se consideraba estándar, la dacarbazina, ha quedado relegado a segunda o sucesivas líneas y también a segunda línea ha quedado relegado el tratamiento con ipilimumab, un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4. También otros muchos  agentes citotóxicos han demostrado escasa actividad en el melanoma, con tasas de respuestas entre el 10-20% y que generalmente suelen ser de corta duración. Entre estos están: carmustina; lomustina; vinblastina; cisplatino; paclitaxel; docetaxel. También se ha utilizado la combinación de quimioterapia con interferon, G-CSF o interleuquinas (bioquimioterapia), sin ofrecer beneficios frente a la monoterapia  y añadiendo toxicidades importantes, que obligaban a parar el tratamiento.




Eficacia de la terapia fotodinámica y terapia tópica para el carcinoma basocelular (CBC) superficial.

La terapia fotodinámica (TFD), y los tratamientos tópicos con imiquimod o 5- fluororuacilo se utilizan frecuentemente para el tratamiento del carcinoma basocelular (CBC) superficial, no existiendo suficientes estudios comparativos entre ellos que permitan obtener conclusiones suficientemente validas sobre su eficacia, su tolerancia o sus efectos secundarios, y poder situar a un tratamiento por encima del otro en un tipo de lesión o paciente en concreto.

Para aclarar esta controversia se realizo un ensayo aleatorio simple ciego, comparando la eficacia en el tratamiento del CBC superficial de la terapia fotodinámica con metilaminolevulinato ( TFD-MAL), imiquimod crema al 5% , y 5- fluororuacilo crema al 5%. Los resultados del estudio muestran que la proporción de pacientes libres de tumor tanto a los 12 meses de seguimiento fue del 83,4% (IC del 95%: 78,2 -88,9 ) para la crema de imiquimod, el 80,1% (IC del 95%: 74,7 -85,9) para la crema de fluorouracilo y 72,8% (IC del 95%: 66,8 -79, 4) para los pacientes tratados con TFD-MAL. La diferencia entre el imiquimod y la TFD-MALT fue del 10,6% (IC 95%: 1,5 -19,5, p = 0,021), no encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre el tratamiento con fluorouracilo e imiquimod ni entre el tratamiento con fluorouracilo y TFD-MAL;  la diferencia entre fluorouracilo y TFD-MAL fue 7,3% (IC del 95%: -0,9-16,5, p = 0,120), y entre fluorouracilo e imiquimod de -3,3% (IC del 95%:-11,6-5,0, p = 0,435).

En base a estos hallazgos, podemos concluir que los tres tratamientos se muestran eficaces, si bien imiquimod se muestra ligeramente superior. Sin embargo, a la hora de establecer cuál puede ser considerado el tratamiento de elección la controversia se mantiene. Estos resultados requieren ser confirmados en otros estudios y  todos los aspectos que afectan a la elección del tratamiento, como comodidad, resultados cosméticos, preferencias del paciente, coste, etc. deben  ser ponderados para seleccionar el mejor tratamiento para los pacientes.



Psoriasis y riesgo de enfermedad renal crónica

El primer estudio de cohortes para estudiar el riesgo de que los pacientes con psoriasis desarrollen insuficiencia renal crónica ha evidenciado que la psoriasis severa es un factor de riesgo independiente de los factores tradicionales para el desarrollo de insuficiencia renal moderada/avanzada, RR 1,93 (IC 95%: 1,79-2,08). En contraste, no se detectó mayor riesgo de insuficiencia renal en los pacientes con psoriasis leve.

En base a estos hallazgo, podemos concluir que se requieren estudios adicionales que confirmen estos resultados y determinar si en pacientes con psoriasis severa se debe realizar más frecuentemente cribado de insuficiencia renal.


Efecto de la pérdida de peso de la gravedad de la psoriasis

Múltiples estudios han evidenciado un aumento de la prevalencia de la obesidad entre los pacientes con psoriasis.

Recientemente se ha publicado el primer ensayo aleatorizado para evaluar el efecto de la pérdida de peso en la gravedad de la psoriasis. Un total de 60 pacientes con psoriasis con sobrepeso u obesos fueron asignados a una dieta baja en calorías o a una dieta normal. Al final del ensayo de 16 semanas, los pacientes en el grupo de dieta hipocalorica perdieron un promedio de 15,8 kg. en comparación con una pérdida media de peso de 0,4 kg en el grupo de control . Las puntuaciones del Índice de Severidad de Psoriasis y Área de Psoriasis (PASI) se redujeron en una media de 2,3 y 0,3 respectivamente.

Aunque la diferencia en el PASI entre los dos grupos no alcanzó significación estadística, la diferencia en el PASI fue clínica mente importante, hallazgos que justifican seguir investigando en esta línea.


Ustekinumab en un estudio en fase III se muestra eficaz en la artritis psoriásica.

Cerca del 20% de los pacientes con psoriasis desarrollan artritis inflamatoria auto-inmune, siendo los inhibidores de TNF los únicos agentes biológicos actualmente aprobados por la FDA para su tratamiento, Sin embargo estos fármacos no muy eficaces en la artritis psoriasica y hay necesidad de investigar nuevos tratamientos.

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la interleucina (IL)-12 y la IL-23 , ha sido aprobado por la FDA y la AEE recientemente para el tratamiento de la artritis psoriásica. Los resultados del estudio PSUMMIT, un ensayo aleatorio multicéntrico de más de 600 pacientes con artritis psoriásica activa, a pesar del tratamiento con un medicamento antiinflamatorio no esteroideo o un inhibidor de TNF, muestran que el uso de ustekinumab se asocio a mejoras significativas en los signos y síntomas de la artritis psoriásica a las 24 semana, manteniéndose las respuestas al año del tratamiento. No se produjeron infecciones oportunistas (como tuberculosis), enfermedades malignas o muertes durante el estudio.


Reacciones cutáneas poco frecuentes pero graves con paracetamol

En agosto de 2013, la FDA emitió un comunicado de seguridad por las graves y potencialmente mortales reacciones cutáneas asociadas al tratamiento con paracetamol, entre las que se incluyen síndrome de Stevens -Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, y pustulosis exantemática generalizada aguda, que pueden ocurrir con la primera exposición al paracetamol o en cualquier momento durante su uso.

Estas reacciones son raras (la revisión de la FDA encontró un total de 107 casos entre 1969 y 2012) y también puede ocurrir con otros antipiréticos. Sin embargo, estos hallazgos son suficientemente importantes como para tenerlos en cuenta en la evaluación de pacientes que consultan por lesiones cutaneas  y para advertir a los pacientes que desarrollen lesiones en la piel durante el tratamiento con paracetamol de la conveniencia de interrumpirlo y demandar atención médica.

U.S. Food and Drug Administration. Acetaminophen: Drug safety communication - association with risk of serious skin reactions.


Terapia celular con fibroblastos alogénicos y queratinocitos humanos aplicada por pulverización para el tratamiento de las úlceras venosas de larga evolución

Muchos pacientes con úlceras venosas en miembros inferiores no se curan con el tratamiento estándar. Un tratamiento tópico en investigación, HP802-247, que contiene queratinocitos neonatales alogénicos y fibroblastos, aplicado por pulverización en la superficie de la ulcera, se ha utilizado y mostrado eficaz para el tratamiento de las úlceras crónicas de las extremidades inferiores debidas a insuficiencia venosa.

Un ensayo en fase 2, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en el que participan aproximadamente 200 pacientes con úlceras venosas crónicas, que compara diferentes concentraciones de células y frecuencias de dosificación de HP802-247, ha encontrado una reducción media significativamente mayor en el área de la ulcera a las 12 semanas y a los seis meses de seguimiento con el tratamiento activo.

Los autores concluyen que las úlceras venosas de las piernas pueden ser curadas con una formulación de queratinocitos y fibroblastos neonatales alogénicos pulverizados, sin necesidad de ingeniería de tejidos, con una dosis óptima de 0,5 x 106 células por ml cada 14 días. Aunque se trata de resultados preliminares y se necesitan más estudios para conocer la eficacia de este nuevo tratamiento, se abre una vía muy esperanzadora en el tratamiento de las ulceras venosas crónicas.

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